ويتوسط جدار القبلة محراب، وفى طرف هذا الجدار وعلى يمين المحراب باب يؤدى إلى ردهة مسقوفة وتصل تلك الردهة للضريح بواسطة فتحة معقودة وبواسطة مقصورة نحاسية أقيمت فوق قبر السيدة نفيسة، ويعلو الضريح قبة.
المسجد يقع في شارع الأشراف امتداد شارع الخليفة بميدان السيدة نفيسة حي الخليفة بمدينة القاهرة، ويقال إن أول من بنى على قبر السيدة نفيسة الوالي العباسي عبيد الله بن السرى بن الحكم من عام 206هـ/ 822م حتى عام 209هـ/ 825م، ثم أعيد بناء الضريح في عهد الدولة الفاطمية سنة 482 هـ / 1089م حيث أقيمت عليه قبة وقد دون تاريخ هذه العمارة على لوحة من الرخام وضعت على باب القبة المدفن، وفي عهد الخليفة الفاطمي الحافظ لدين الله سنة 532هـ/ 1138م تصدعت قبة المشهد النفيسي فأمر بتجديدها كما كسى المحراب بالرخام.
وفي سنة 752هـ/ 1351م أمر السلطان الناصر محمد بن قلاوون أن يتولى النظارة على المشهد النفيسي الخلفاء العباسيون وكان أول من تولى النظر عليه الخليفة المعتضد بالله أبو الفتح أبو بكر بن المستكفي بالله، وخلال العصر العثماني وتحديداً في سنة 1173هـ/ 1760م قام الأمير عبد الرحمن كتخدا بعمارة المشهد والمسجد النفيسي، وبنى القبة المدفن على هيئتها الموجودة حتى الآن، وجعل لزيارة النساء طريقاً بخلاف طريق الرجال، وفي سنة 1310 هـ/ 1893م أتلف الحريق قسماً كبيرًا من المسجد، فأمر الخديو عباس حلمي الثاني بإعادة بناء المسجد والقبة المدفن.
